Empezamos con una introducción breve del fondo de la investigación en FA (Ataxia de Friedreich) y CA (Ataxias cerebelares), antes de describir los avances que han tenido lugar desde abril este año. Como en otras ocasiones, nos hemos apoyado en las investigaciones del Hospital St. Mary, Paddington, conducido por la Dra. Sue Chamberlain, y en el Royal Free Hospital, conducido por el profesor Tony Shapira, y somos afortunados de poder trabajar con científicos de su talla.
FA y CA están causadas por una mutación genética que afecta a la producción de proteínas dentro de las células. En el caso de FA, sabemos cuál es el gen responsable y que el defecto producido es que se ve reducido el nivel de una proteína llamada frataxina. No sabemos exactamente la función de la frataxina, pero parece que regula la cantidad de hierro dentro de la célula. En el caso de CA (ataxias cerebelares, autosómicas dominantes), sabemos que hay 8 tipos diferentes, cada uno dependiente de su propio gen. No han sido identificados todos los genes todavía. Pero parecen compartir el rasgo común de causar una acumulación de alguna proteína dentro de la célula que hace que esta muera prematuramente.
En todas las formas de ataxia cerebelosa hereditaria (y Friedreich es una de ellas), necesitamos saber la función concreta de esas proteínas para desarrollar terapias eficaces. Investigar acerca del papel de estas proteínas producirá beneficios adicionales además de que sus resultados sirvan para desarrollar terapias y tratamientos. La investigación en temas de mutación genética están siguiendo dos vías. Una es investigar los depósitos férricos en muestras de tejidos tomados de pacientes de ataxia de Friedreich; éste es el camino que se sigue en el Royal Free. El otro es desarrollar modelos de ratón para FA y CA; esto es lo que se ha estado haciendo en el St. Mary.
En el Royal Free Hospital, los investigadores han completado un estudio para comprender la función mitocondrial en pacientes de FA. Han identificado que el corazón y el músculo esquelético de pacientes fallecidos con FA tienen un defecto en el metabolismo de la energía, una pequeña disminución en el nivel de ADN mitocondrial y un aumento de las concentraciones férricas. Estos resultados coinciden con los encontrados en la levadura carente de frataxina y sugieren que esta proteína tiene una función biológica importante. La combinación de un defecto en la producción de energía metabólica y un aumento en los niveles férricos también sugiere que células carentes de frataxina pueden exponerse a la producción excesiva de radicales libres con el consecuente daño oxidativo. Esto puede contribuir al desarrollo de lesiones en los tejidos durante la vida de los pacientes con FA.
En colaboración con la Universidad de Oxford, el equipo ha mostrado también que el músculo esquelético de pacientes de FA tiene defectos en la producción de energía metabólica durante su vida. Este hallazgo es importante porque se une los a datos obtenidos post-mortem y sugiere que los mecanismos bioquímicos son similares a los producidos durante la vida en pacientes con FA. La demostración de un déficit en la producción de energía metabólica en el músculo también permitirá al equipo supervisar la efectividad de tratamientos en el futuro.
El equipo del Royal Free se piensa emprender estudios extensos sobre las anormalidades bioquímicas en FA, y se está buscando donantes de tejidos (en biopsias musculares) entre los pacientes de FA y para empezar un estudio piloto para observar el efecto de los antioxidantes sobre los radicales libres.
En el hospital St. Mary, el desarrollo de modelos del ratón para FA y CA ha sido un intento continuado desde el año pasado. En el St. Mary se busca desarrollar dos modelos de ratón genéticamente modificados para que cualquiera de ellos produzca, o bien, nada de frataxina o niveles muy bajos de la misma (como los encontrados en pacientes de FA).
Esto dificulta el trabajo, porque los seres humanos tienen algo de frataxina y parece vital para la supervivencia. Y es posible que un ratón sin frataxina (el primer modelo de ratón) sea simplemente incapaz de sobrevivir. Y, para asegurarse de que el segundo modelo del ratón dé resultados fiables, en el St. Mary se está intentando insertar el gen humano para la frataxina en el cromosoma del ratón. En St. Mary se espera poder generar un modelo de ratón sin frataxina en los próximos meses. El otro modelo llevara más tiempo.
En CA (ataxias cerebelosas) el St. Mary está más avanzado con los modelos de ratón. Han etudiado dos formas de la enfermedad dominante durante varios años, la ataxia espinocerebelosa-2 (SCA2) y la enfermedad de Machado-Joseph (SCA3). Los estudios previos han mostrado que hay una relación entre el tamaño de la expansión y el tiempo y proporción de acumulación de la proteína, pero no todas las células nerviosas se ven afectada de igual forma y necesitamos saber por qué. Para averiguar esto, el equipo está intentando introducir la mutación humana en el ratón. Esto significa insertar un gran fragmento de ADN humano que contiene el gen entero, la mutación de la enfermedad, y todos los elementos necesarios para asegurar la producción de la proteína mutante en el nervio afectado. El equipo ha progresado más en el modelo de SCA3, y actualmente está insertando la mutación humana.
El descubrimiento más estimulante, muestra cambios que sugieren que el trastorno del cerebelo a aparece a las 5-6 semanas de edad (nota del Director: Se han visto en este ratón diferencias notables en cuanto a su comportamiento y sus movimientos respecto a otros ratones). Durante los próximos meses el equipo intentará averiguar si los rasgos clínicos son similares a los presentados por los pacientes para determinar si han generado un modelo representativo de la enfermedad humana. En ese caso, pueden empezar a pensar en la búsqueda de un tratamiento correctivo.
Agradecemos a los atáxicos que donaron muestras de tejido para después de su muerte. Su buena voluntad y previsión han sido notables y han proporcionado una aportación inestimable a la investigación. Nos gustaría aprovechar esta oportunidad para reconocer públicamente la generosidad de los donantes y para agradecer a sus familias por asegurarse de que sus deseos hayan sido llevados a cabo eficazmente a pesar de ser momentos dolorosos para ellos.
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