Las ataxia cerebelares autosómicas dominantes (ADCAs) son enfermedades que comparten varios rasgos clínicos y patológicos. Muy recientemente (entre 1994 y el final de 1996), han sido identificado los genes y mutaciones que causan tres ADCAs diferentes. Estos desórdenes son las ataxias espinocerebelares tipos 1, 2 y 3 (SCA1, 2 y 3).
No ha sido tan sorprendente descubrir que las mutaciones en estas tres ADCAs sean muy similares. En cada caso, el gen que se muta contiene un repetición de la misma fórmula genética (un trinucleótido CAG) más larga de la versión normal encontrada en el mismo gen. Por esta razón, este tipo de mutación de ADN se ha llamado también mutación de expansión de trinucleótido.
La consecuencia de tal expansión es que las neuronas de una persona portadora de la mutación producirán una proteína que contiene en su estructura una repetición de aminoácido de glutamina, más largo que el de la proteína normal. De hecho, es la presencia en las neuronas de tales proteínas con exceso de aminoácidos de glutamina (también llamada expansión del poliglutamina) lo que constituye el primer paso del proceso que finalmente da lugar a los síntomas de las ADCAs. Por razones aún desconocidas, las proteínas con poliglutamina pueden ser tóxicas para las neuronas.
Hay otros desórdenes neurológicos como la enfermedad de Huntington y la atrofia "denta-torubro-pallido-luysian" (DRPLA) que son causadas por el mismo tipo de toxicidad bioquímica. Como consecuencia del descubrimiento de estas mutaciones, se ha sugerido que otros tipos de ADCAs también pueden estar causadas por expansiones de trinucleótido CAG. De hecho, a principios de este año, Zhuchenko y sus colegas del Baylor College de Medicina en Houston identificaron la mutación que causa la SCA6.
Este equipo ha analizado varios centenares de cortos fragmentos de ADN conteniendo repeticiones CAG y ha descrito su longitud en personas normales y en pacientes afectados con ataxias cerebelares de origen desconocido. Y pudieron demostrar que una de estas expansiones de repetición CAG está presente en los cromosomas de algunos pacientes, pero ausente en casi 1000 cromosomas normales. Por consiguiente, este hallazgo permite definir un nuevo tipo de ataxia espinocerebelar: SCA6.
Como en los otros casos, SCA6 está causada por una expansión CAG / poliglutamina. Sin embargo, hay una diferencia significativa entre SCA6 y los otros SCAs. En los últimos casos, el papel de la poliglutamina conteniendo proteínas no es conocido de momento en el funcionamiento normal de la neurona. Por otro lado, la proteína que se deforma en pacientes de SCA6 normalmente es una parte de un canal del calcio, una estructura encontrada fuera de las neuronas y que permite la entrada de calcio en estas células. La expansión de poliglutamina en esta proteína (llamada subunidad alfa1A) podría alterar el funcionamiento normal del canal y podría producir a largo plazo los síntomas de atáxico.
Es llamativo que recientemente se hayan descrito otros tipos de mutaciones en el mismo gen SCA6. Son o migraña hemipléjica familiar o ataxia episódica, otros dos desórdenes neurológicos autosómicos dominantes. En la ataxia episódica (EA, también llamada ataxia hereditaria cerebelar paroxismal, HPCA), las mutaciones producen ausencia de expresión del canal del calcio desde el cromosoma mutante y resultando, probablemente, en un reducido nivel de proteína (aproximadamente 50%).
En la migraña hemipléjica familiar (FHM), las mutaciones causan la producción de una proteína con un solo cambio de aminoácido y probablemente conducen a un funcionamiento anormal del canal del calcio.
En ambas, ataxia episódica y migraña hemipléjica familiar, se ha encontrado en algunos pacientes características de las ataxia espinocerebelares, como atrofia cerebelar, ataxia degenerativa y nystagmus, indicando algún parecido clínico con SCA6. Un rasgo llamativo de la expansión SCA6, cuando se compara con otras ADCAs, es su pequeño tamaño. Los pacientes de SCA6 tienen de 21 a 27 glutaminas repetidas, mientras los pacientes de SCA1 y SCA2 tienen más de 35 glutaminas repetidas y los pacientes de SCA3 tienen por lo menos 60 glutaminas. La alta expresión del canal del calcio en el cerebelo y los síntomas atáxicos resultantes no pueden aclarar desde las mutaciones de poliglutamina la alta sensibilidad del canal del calcio (subunidad alfa 1A) a la expansión poliglutamina.
El próximo paso para los investigadores que trabajan en SCA6, y también en otros desórdenes de poliglutamina será entender la serie de hechos que unen la mutación (la presencia de una proteína anormal en el cerebro) y la enfermedad. Debido a las similitudes entre todas estas enfermedades, es posible que todas formen parte de un mismo mecanismo patológico. Por consiguiente, si uno de los numerosos equipos que trabajan en desórdenes de poliglutamina desenreda este mecanismo para una de las enfermedades, podría ser de ayuda para entender los demás procesos.