Investigadores de la University of Pennsylvania Medical Center y otras instituciones están convergiendo en una comprensión del mecanismo subyacente responsable para más de media docena de enfermedades neurodegenerativas discapacitantes. Entre los desórdenes involucrados está la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Machado-Joseph, menos conocida que Huntington pero quizás sea tan corriente como ella. Probablemente, los hallazgos encaminarán nuevas investigaciones en el curso neuropatológico de estas enfermedades, así como en la búsqueda de posibles intervenciones dentro de su progresión. Varios informes aparecerán en Agosto en Issue of Neuron y Today's issue of Cell. Cada una de estas enfermedades puede remontarse a un gen defectuoso diferente, pero tienen un problema en común en su ADN: se repiten excesivamente, a lo largo de un gen que codifica para una proteína importantes instrucciones para producir aminoácido glutamina.
En proteínas normales, la secuencia de tres nucleótidos que constituyen la glutamina: cytosina, adenina, y guanina, o CAG, se repite a menudo de 15 a 20 veces, pero en las proteínas del gen mutado la repetición aumenta hasta el número de 50, o incluso de 100, el inicio más temprano y la mayor severidad de la enfermedad particular van unidos a números más altos de repeticiones de trinucleótido. La causa del incremento de repeticiones no es conocida.
Ahora, los científicos han descubierto que las proteínas con expansiones de glutamina, que parecen funcionar bien en la mayoría de los aspectos, tienen una nueva y peligrosa característica que sus compañeras normales no tienen. En algunas neuronas, la repetición CAG acumula proteínas en los núcleos de las células, agregando en el interior masas insolubles que pueden agolparse y en el futuro llenar demasiado espacio nuclear. Y una vez esta agregación ha comenzado, las proteínas del gen mutado parecen reclutar versiones normales de proteínas incrementando la masa, llamado inclusión, y exacerban aún más el problema.
"Estas proteínas agregadas restan una porción significativa de espacio en el núcleo y en algún sitio comenzarán a cerrar procesos nucleares críticos para la supervivencia de la célula" -dice el Doctor Randall N. Pittman, PhD, profesor asociado de farmacología y el mayor autor del papel de las neuronas, que trata sobre la enfermedad de Machado-Joseph. "Lo que está surgiendo de estos estudios es un tema que está repitiéndose. En varias enfermedades neurodegenerativas importantes, estamos viendo estas proteínas agregándose anormalmente y formando complejos insolubles en los núcleos de ciertas células del cerebro. Es un sello patológico característico que sugiere que un único mecanismo de la enfermedad puede estar debajo de este grupo de desordenes".
Los nuevos resultados hacen pensar en varias direcciones para la futura investigación, según Pittman. Porque las proteínas involucradas se produce en células a lo largo del cuerpo, incluido el cerebro, una cuestión que a los científicos les gustaría poder responder es por qué las agregaciones sólo ocurren en poblaciones selectas de neuronas. ¿Cómo y por qué se acumulan las proteínas en el núcleo, en lugar de pasar de un lado a otro en el citoplasma por la membrana nuclear?. ¿Cómo puede la proteína mutada reclutar proteína normal, y quizás otras proteínas nucleares, dentro de las inclusiones?. ¿Y cuáles son los eslabones específicos entre los agregados y la disfunción y muerte neuronal?. Podrían seguirse terapias potenciales para las enfermedades a lo largo de cada uno de estas líneas de investigación.
Los fondos para el trabajo fueron proporcionados por el National Institutes of Health, el Howard Hughes Medical Institute, y la American Academy of Neurology.