Hasta ahora han sido definidos genéticamente 8 tipos de ataxias hereditarias dominantes: Ataxia espinocerebelar tipos 1 al 7 (SCA1 - 7) y Atrofia Dentato-Rubral Pallido-Luysian (DRPLA). Los últimos años han visto una contribución genética impresionante. El primer gen para la ataxia hereditaria, SCA1, se descubrió en 1993, y el gen de SCA7 se identificó en 1996. Las mutaciones genéticas de SCA1, 2, 3, 6, y 7 han sido identificadas ahora, y para SCA4 y SCA5 han sido localizados los genes responsables y se espera su identificación. Para las SCAs con una mutación genética conocida, es posible el diagnóstico genético individual y una prueba presintomática.
A grueso modo, todas las mutaciones para las diferentes SCAs y para DRPLA son comparables, y consisten en una expansión inestable de repetición CAG en uno de los exons del gen (leyendo códigos). "CAG" simboliza cytosina, adenina y guanina, los nombres por separado de las moléculas de ADN, que forman un "triplete". La información genética en un gen consiste en centenares de estos tripletes. Cada triplete codifica una sola unidad (aminoácido) de la molécula de proteína que es el resultado de la transcripción del ADN en el gen. Las ataxias hereditarias dominantes no son los únicos desórdenes causados por una repetición de expansión de triplete. Entre los desórdenes causados por una expansión de repetición de triplete están la enfermedad de Huntington, la ataxia de Friedreich, y la distrofia de Myotonic.
En las SCAs, DRPLA, y en algunas otras enfermedades hereditarias como la enfermedad de Huntington, normalmente está presente una repetición de triplete CAG y se ha vuelto inestable. Traducido dentro de una proteína, esta expansión de repetición de triplete CAG da como resultado en un tracto expandido de aminoácidos de glutamina idénticos (un tracto de poliglutamina). Una vez el gen ha sido identificado, puede estudiarse la producción del gen, las proteínas. Con una excepción, SCA6, las proteínas eran desconocidas anteriormente, nuevas, con funciones desconocidas. Para SCA, las nuevas proteínas son llamadas "ataxinas" con el correspondiente numero de la SCA a la que corespondan, ejemplo ataxina1. Igualmente, para DRPLA la proteína se llama "atrofina", para la enfermedad de Huntington la proteína se llama '"huntingtina", y para la ataxia de Friedreich, la proteína se llama "frataxina".
La SCA6 es la única ataxia espinocerebelar en la que es conocida la función del gen y de la proteína. La proteína en SCA6 es parte de un voltaje en la membrana celular del canal del calcio que juega un papel en la excitación celular. Otras mutaciones en el gen para SCA6 pueden causar otros dos desórdenes (alélicos): migraña hemipléjica y ataxia episódica tipo II.
Combinando la información genética y clínica en las diferentes ataxias espinocerebelares, quedan claras algunas correlaciones. La longitud de la repetición CAG muestra una correlación inversa fuerte con la edad de inicio de los síntomas y también con la progresión de la enfermedad dentro de los grupos de pacientes de SCA1, SCA2, SCA3, y SCA7. Así, las personas con un inicio más tardío de los síntomas, normalmente tienen una expansión de repetición CAG más pequeña. Sin embargo, en cualquier longitud de repetición hay una variación bastante amplia en la edad de inicio, de unos veinte años o así. De esta manera, en una solo persona la longitud de repetición no sirve para realizar una predicción acerca de la edad de inicio o de la progresión. Aunque esencialmente similar durante la vida de una persona, la repetición CAG no es estable durante la transmisión desde el padre al hijo, y, así, puede ser diferente entre padres e hijos. Sobre todo en transmisiones paternales, la expansión aumenta a menudo. En parte, esto explica la anticipación, el fenómeno por el que la edad de inicio es más temprana en las generaciones próximas. En las transmisiones maternales, normalmente, la repetición de expansión es más estable.
Las manifestaciones clínicas varían considerablemente dentro de cada tipo definido genéticamente, y con excepción de SCA7 y SCA6, pocas características globales pueden hacer distintas las SCAs, dificultando un primer diagnóstico clínico individual.
La investigación sobre los aspectos histológico y patológico ha sido enfocada principalmente en el mecanismo que causa la muerte de la célula y la ataxia. Primeramente ha sido estudiada la presencia de ataxina. Como los desórdenes SCAs se heredan de forma dominante, están presentes un gen de SCA normal y uno mutado, y ambos, normal y mutado, expresan ataxina. Debe de comprenderse que los genes no están permanentemente activados, y que los genes se encienden o apagan por signos según la actividad celular y la especialización. Por ejemplo, en el caso de SCA1 y SCA2 parece que ataxina1 y ataxina2 están presentes en muchos tejidos y células, y que los niveles de ataxina no se correlacionan del todo bien con la presencia localizada de muerte neurológica celular.
Para explicar la diferencia entre la presencia de ataxina (mutada) y la degeneración de la célula, se ha sugerido la interacción con otras proteínas específicas, y de hecho, en la enfermedad de Huntington y en varios SCAs, se ha demostrado agregación con proteínas. También, ha sido demostrada una tendencia por parte de las ataxinas mutadas a auto-agregarse, y se han encontrado proteínas conteniendo expansión de poliglutamina tóxica para células cultivadas.
El año pasado se informó que en la enfermedad de Huntington y en SCA3 o enfermedad Machado-Joseph, ciertas células del cerebro mostraron cuerpos extraños incluidos dentro del núcleo de la célula. Éstos cuerpos de la inclusión contenían moléculas parcialmente degradadas o mutadas, huntingtinas y ataxinas. Normalmente, las huntingtinas y ataxinas están presentes en el citoplasma de estas células, que es el fluido que rodea al núcleo, pero no en el interior del núcleo. La presencia de inclusión intranuclear de cuerpos parecía estar en correlación con la degeneración de estas neuronas. Como éstas, los cuerpos de la inclusión también contenían una proteína degradante, llamada ubiquitina, éstas inclusiones de cuerpos parecen indicar que el agregado de proteína que contienen es resistente a la degradación.
En cuanto al progreso de este año, uno de los excelentes logros científicos es el desarrollo de un modelo transgénico de mosca de la fruta (drosophila) para SCA3/MJD. Siguiendo el desarrollo de ratones transgénicos para SCA1, SCA3/MJD y la enfermedad de Huntington, los cambios podrían estudiarse en un periodo de semanas a meses, pero en el modelo drosophila los mecanismos patológicos pueden estudiarse en un palmo de tiempo, días. Como en humanos, el modelo drosophila demuestra que la ataxina3 normal y mutada se expresa ampliamente, pero la degeneración celular está bastante localizada, e involucra células de la retina de ojo. En la drosophila transgénica, las células de la retina se desarrollan con normalidad y las inclusiones intranucleares se construyen ante el degenerado de las células. Las células se mueren seguidamente a través de apoptosis (muerte celular). La apoptosis es el programa de suicidio de la célula, lo cual destruye el ADN, y tiene como resultado un encogimiento de las células. En la fase en que las inclusiones intranucleares están presentes, la prevención de apoptosis puede retardarse, pero no se puede prevenir la muerte de la célula, indicando que el daño es irreversible cuando se produce por apoptosis.
Resumiendo, siguiendo la identificación genética y la correlación con manifestaciones clínicas, el estudio de la expresión de la ataxina y su papel en los cambios celulares ha incrementado substancialmente nuestra comprensión de estos desórdenes neurodegenerativos. Todos esto ha sido posible por el desarrollo de modelos animales. Somos privilegiados por vivir en un tiempo de progresos científicos rápidos y estimulantes. Esperanzadamente, este progreso pronto nos permitirá ayudar a los afectados por desórdenes hereditarios como la ataxia epinocerebelar.