El Dr. Subramondy dice que en todos los hallazgos siempre hay nuevas cosas de por aprender: "Cinco o seis años atrás, todas las ataxias parecían muy similares. Esto está cambiando. La información que las personas necesitan conocer en el campo de la ataxia es mucho más amplia. En el último año, hemos descubierto que una de las ataxias está causada por una mutación en el canal del calcio del gen. Los investigadores de la ataxia, necesitan conocer todo acerca de los canales de calcio".
Descubrimos que la frataxina es una proteína mitocondrial. Ahora los investigadores involucrados en la taxia, necesitan empezar a reunir información acerca de la mitocondria y qué hace. La explosión de información existente en este tema requiere experiencia y colaboración con personas de diferentes campos. Hay muchos laboratorios de investigación y trabajadores que están haciendo un trabajo relevante en el campo de la ataxia. Es una reflexión al paso de cómo y por qué se hace necesaria esta colaboración.
El año pasado sucedieron algunas cosas. Cada uno de los nuevos hallazgos mostró una nueva información y la necesidad de un nuevo trabajo. Los mayores avances los hemos tenido en la ataxia de Friedreich. Hace poco, en 1997, el Dr.Zoghby y otros, incluyéndonos, encontramos un nuevo gen: el gen de canal del calcio que tiene una expansión de repetición CAG que causa SCA6. Los avances han definido mejor esta enfermedad y dónde está situada en la mayoría de los pacientes. La SCA6 es particularmente corriente en Japón. Esperamos tener un mayor conocimiento de los canales del calcio, particularmente en las Células de Purkinje, y cómo cambia la mutación del gen los canales del calcio, causando la muerte de las células de Purkinje. Esta información no está todavía disponible, pero está siendo generada.
La SCA7 es una rara forma de ataxia dominante que afecta al nervio óptico causando ceguera en algunos pacientes. La SCA7 es un desorden de repetición CAG (desorden de poliglutamina). Los nucleótidos CAG en la secuencia del ADN, codifican un aminoácido llamado glutamina, en la correspondiente proteína. El desorden de repetición CAG es también conocido como desorden poliglutamínico. Estos eran términos inexistentes en los textos médicos de hace cinco años.
Hemos tenido algún readelanto en el conocimiento de la patogenia de SCA1 y SCA3. Estos son desordenes de expansión de repetición CAG, desordenes de poliglutamina. Lo que está ocurriendo en SCA1 y en SCA3 es parecido a lo que ocurre en la enfermedad de Huntington. Porque la enfermedad de Huntington también es un desorden similar: también con expansión de repetición CAG. Uno podría predecir que lo que estamos hallando en SCA1, en SCA3, y en Huntington, probablemente pudiera ser aplicable a otras enfermedades como SCA7 y SCA2, pero eso está aún por verse. Una estrategia similar podría ser empleada en estas enfermedades para ver qué clase de mecanismo tiene lugar.
En las ataxias hereditarias dominantes, se tiene 2 copias del gen: una normal y otra anormal con expansión de repetición CAG. Ambas copias elaboran su propia proteína, así que se tiene dos tipos de moléculas de proteína en el citoplasma dentro de la célula. Una proteína normal y una proteína anormal. El pasado año, estuvimos considerando varias hipótesis. Era posible que la proteína anormal estuviera interfiriendo con otras proteínas, o era una carencia, o exceso dentro del núcleo celular como posible causa de la muerte de las células nerviosas en las ataxias dominantes. Ahora tenemos mejor información acerca de qué está sucediendo en las células nerviosas. La proteína (ataxina 3) elabora un anticuerpo en la proteína. En cada área del cerebro se tiene dos clases de proteína. Como sería predecible por la hipótesis sugerida anteriormente, el alelo normal elabora una proteína de pequeño peso molecular que contiene el exceso de repetición CAG. Por esto, la proteína contiene más glutamina y es más pesada. Al final de 1996, descubrimos que el gen anormal para SCA3 está elaborando una proteína anormal con mayor peso molecular.
Hace poco, en 1997, dimos información acerca de la ataxina3. Hacia la mitad de 1997, reconocimos que la distribución de ataxina3 en pacientes con SCA3 es diferente de la que se observa en un cerebro normal. A finales del pasado año descubrimos que esta proteína forma deposiciones de lo que llamamos inclusión intranuclear. La proteína parece tener deposiciones fuera, dentro del núcleo, estas son las inclusiones intranucleares hallada en pacientes con ataxias dominantes. Estas inclusiones nucleares están siendo altamente reconocidas en otros tipos de enfermedades glutamínicas.
La razón para pensar que estas inclusiones intranucleares son importantes, es porque han sido solamente observadas en células nerviosas muertas. Sabemos que los genes anormales y las proteínas anormales están presentes en todas las células cerebrales en pacientes con SCA3. De forma similar, éste es el caso de SCA1, pero solamente las neuronas están involucradas. No verse las inclusiones intranucleares en la corteza cerebral es normal en pacientes con SCA3. De la misma forma, tampoco se ven las inclusiones en otras porciones del cerebro que no mueren. En SCA3, el "pons", una porción del tronco cerebral, es uno de los mayores objetivos de la enfermedad. Cerca de la mitad de las células nerviosas presentes en autopsias del cerebro contienen inclusiones intranucleares. La sustancia nigra es una estructura del cerebro que está degenerada en pacientes con SCA3. Anteriormente, las inclusiones intranucleares fueron observadas en la sustancia nigra. En SCA3 las células de Purkinje del cerebelo no son afectadas, no fueron encontradas inclusiones intranucleares en estas células de Purkinje. La evidencia circunstancial era que estas inclusiones tienen relación con las células nerviosas muertas porque tienen lugar en las células nerviosas que mueren en este grupo de enfermedades. Al mismo tiempo, los hallazgos en SCA3 fueron también encontrados en personas con enfermedad de Huntington y con SCA1. Sabemos que esas inclusiones ocurren en muchos tipos de desordenes poliglutamínicos y la inclusión intranuclear parece ser un hilo común entre estos desordenes. Esto era sustentado por la hipótesis de exceso de función. Esta proteína ha adquirido una nueva propiedad que hace agruparse fuera de los núcleos. Había algunas evidencias de que esta proteína estaba comportándose de alguna nueva forma, no de la manera habitual porque contiene exceso de glutamina.
Otro soporte para la hipótesis de la función de exceso ha venido de los modelos de ratones transgénicos. Transgénico significa que un gen humano anormal es introducido dentro de un ratón para que desarrolle una enfermedad determinada. En el caso de SCA1, el Dr. Orr y el Dr. Zogby y sus colaboradores, tuvieron la habilidad de crear un ratón transgénico utilizando el gen completo. La importante diferencia encontrada fue que esta idea probada fue infructuosa en SCA3. En SCA3 sólo se desarrollaba una porción del gen anormal conteniendo una parte de la proteína producía por el ratón. Este interesante fenómeno no estaba previsto y sugiere que en SCA3 una porción del gen anormal es más patogénica que el gen completo en el ratón.
El Dr. Paulson aplica este fenómeno a la alta proporción de células muertas en SCA3. Utilizando una forma truncada de proteína en el gen de SCA3, tuvo la habilidad de cultivar células transferidas conteniendo inclusiones nucleares. Estas células fueron susceptibles de una mayor proporción de células muertas. En SCA3 esto ocurre en el "pons", sustancia nigra y el núcleo de las células nerviosas. La muerte celular a través de inclusiones nucleares también ocurre en SCA1, pero sólo en el "pons" y en las células de Purkinje.
Necesitamos avanzar probando muchos mecanismos. Necesitamos absoluta evidencia de que las inclusiones nucleares son importantes en la muerte de las células nerviosas. Si pudiéramos encontrar el mecanismo que previene a la entrada de la proteína anormal dentro del núcleo, podría ser posible marcarse un objetivo terapéutico. La prevención de la formación de deposiciones y la prevención de la interferencia de la función nucleótida por inclusiones nucleótidas también podría ser un blanco terapéutico para estas enfermedades. Creo que esto puede suceder en un futuro cercano.