En esta presentación, resumiré los datos existentes sobre las ataxias dominantes: Resaltaré las últimas aportaciones de estos años a la investigación de la ataxia espinocerebelar (SCA) antes de mencionar nuestros propios estudios en la Universidad de Groningen.
La ataxia dominante difiere de la ataxia de Friedreich en que, teniendo en cuenta que en FA la escasez de frataxina causa una pérdida de función, en la ataxia heredaditaria dominante o SCA se supone que es causada por un exceso de función. Dos copias están presentes de cada gen. En la ataxia dominante solamente un gen tiene mutación, mientras el otro gen es normal. Por consiguiente, en SCA, se expresan en el cuerpo dos productos diferentes del mismo gen. Hasta ahora, todos las ataxias dominantes comparten el mismo tipo de mutación; una expansión anormal de repetición de trinucleótido CAG en la región codificante del gen. Las letras CAG significan "citosina", "adenina", y "guanina", indicando los elementos de ácido nucleico que constituyen el ramal del ADN. Una copia CAG en el ADN es como una piedra de construcción, por ejemplo, un aminoácido de glutamina de una proteína. Por lo que la expansión de repetición CAG en el gen deviene en una expansión alargada de poliglutamina en el gen productor de proteína, y este gen anormal se traduce en una proteína anormal.
Ahora, ¿cómo causan las proteínas específicas anormales la muerte celular de ciertas células en el cerebro?. Con una única excepción, la función de las proteínas de SCA, llamadas ataxinas, es desconocida. Posiblemente, las proteínas anormales, trastornen el metabolismo celular, o perturben su función normal, o interfieran en otras funciones celulares, y esto bien puede ser la causa de una cadena de acontecimientos. Las diferencias clínicas y patológicas más pequeñas o más grandes entre SCAs, sugieren que sus respectivas proteínas (ataxinas) difieren en su función normal y anormal. Sin embargo, es bastante concebible que en diferentes SCAs, los mecanismos de muerte celular comparten principios comunes. En líneas generales, el acercamiento para desenmarañar el mecanismo de neurodegeneración selectiva en SCA ha sido: la localización e identificación del gen responsable, después, analizar el producto del gen, y entonces, averiguar su función normal y anormal. Por supuesto, el objetivo de toda esta investigación es la posibilidad de dar tratamiento a las personas con este tipo de ataxia, y reducir la velocidad o detener la agonía de las células nerviosas en sus cerebros. Aproximadamente, se ha localizado genéticamente o se ha identificado de un 50 a un 60% de todas las ataxias hereditarias de forma dominante. En la actualidad, conocemos 7 tipos de SCA y un tipo más de ataxia autosómica dominante llamada DRPLA (Atrofia Dentato-Rubro-Palido-Luysian). En 6 de estos 8 tipos de ataxia dominante, los genes han sido identificados (SCA1, 2, 3, 6, 7, y DRPLA), y es posible realizar un diagnóstico individual o presintomático para estos tipos. Para los otros 2 tipos, los genes se han localizado (SCA 4 y 5). Para estos tipos, el diagnóstico es sólo posible por encadenamiento de historiales familiares.
Este año ha visto un progreso importante en la investigación sobre SCA. Ahora, se han desarrollado modelos transgénicos de ratón para dos tipos de SCA: SCA1 y SCA3 (también llamada MJD: Enfermedad de Joseph Machado). En estos modelos animales puede estudiarse al detalle la función de las proteínas ataxinas y la neurodegeneración en SCA. Por lo menos tres centros de investigación trabajan ahora con un ratón SCA3/MJD. En 1997 se ha identificado los genes de dos tipos más de SCA: SCA6 y SCA7. SCA6 es un tipo completamente nuevo. Se le asignó un número que había sido reservado con anterioridad, pero por eso nunca había sido utilizado. El lugar genético de SCA7 ya era conocido. De forma similar a los tipos de SCA identificados primeramente: (SCA1, 2, 3 y DRPLA), SCA6 y SCA7 también son causados por una repetición de expansión de trinucleótido CAG.
Clínicamente, SCA6 está caracterizada por un inicio relativamente tardío, con un promedio aproximado de 50 años, y relativamente "ataxia cerebelar pura" con espasticidad pequeña. Este tipo de ataxia dominante ha sido clínicamente conocida durante casi un siglo como "ataxia dominante de Holmes". El gen SCA6 es particularmente interesante por dos razones. La primera razón es que este gen también es responsable de otros desórdenes neurológicos: los dos que tienen manifestaciones episódicas: migraña hemipléjica familiar, y ataxia episódica familiar de tipo 2. Las tres enfermedades causadas por mutaciones en el mismo gen de SCA6, se llaman enfermedades alélicas. En la migraña hemipléjica familiar, los ataques de migraña son seguidos por una hemiplegia que dura varios días. En la ataxia episódica familiar tipo 2, ocurren periodos de horas a varios días de ataxia, pero los pacientes se mueven con normalidad en el espacio comprendido entre los ataques. De hecho, las manifestaciones episódicas no sólo ocurren en la migraña hemipléjica familiar y en la ataxia episódica tipo 2, sino también en SCA6.
Como pudimos confirmar en las 4 familias de Groningen con SCA6, dos aspectos notables de SCA6 son que ocurren episodios de ataxia y ataques de dolor de cabeza en la mitad de los pacientes aproximadamente. Los episodios de ataxia duran varios días, y a veces ocurren durante muchos años antes de la aparición real de la ataxia progresiva. Las mutaciones de estas tres enfermedades alélicas difieren. La migraña hemipléjica familiar es causada por un solo ácido nucleico "mutación missense" que lleva a la substitución de un aminoacido en la proteína. Las ataxias episódicas tipo 2 son causadas por una "mutación de lugar" que lleva a un truncamiento de la proteína. La segunda razón por la cual el gen SCA6 es particularmente interesante, es porque este gen, también conocido como el gen CACNL1A4, es el único gen de SCA cuya función es actualmente conocida. Codifica una proteína que es parte de un voltaje que opera en el canal del calcio, el cual pasa por ser corriente en el sistema nervioso central, notablemente en el tejido cerebelar. Este canal del calcio pertenece a un gran grupo de canales de iones que abren ("son activados") o por mensaje de moléculas ("receptor dirigido"), o por un cambio en el voltaje sobre la membrana celular ("voltaje dirigido"). Cada uno de estos canales de iones regula la entrada en la célula de un solo tipo de molécula como el sodio, potasio o cloro. Siguiendo la apertura del canal, estos iones normalmente corren junto a una pendiente de concentración. El gen de la proteína SCA6 o CACNL1A4 es "1 alfa subunidad 4" de un canal de calcio que juega un papel importante en la excitación celular nerviosa. Regula la entrada de calcio en estas células que sirven para normalizar la membrana potencial siguiendo la despolarización. El calcio no sólo juega un papel importante en la excitación de la membrana, sino también en el metabolismo celular, y aquí puede hallarse un posible eslabón para la neurodegeneración. Si el calcio se acumula en la célula, se vuelve tóxico y puede causar descomposición del metabolismo celular. Un exceso de calcio daña el metabolismo de la energía y puede producir la muerte de las células. Por ejemplo, esto es lo que pasa después de un golpe.
En el verano de 1997, aparecieron tres artículos simultáneos describiendo el gen SCA7 en el cromosoma 3p. La mutación que causa SCA7 es otra expansión CAG que se traduce en un estiramiento de poliglutamina en la proteína producto del gen. Como en SCA1, 2 y 3, la función de la proteína SCA7 no es conocida. Clínicamente, SCA7 difiere de todos los demás SCAs porque, además de la ataxia, conlleva una de pérdida progresiva en algunos de los miembros familiares del afectado. Esta pérdida es debida a degeneración de la retina.
En agosto de 1997, fue publicado otro avance importante en la investigación de SCA sobre los hallazgos comparativos en la enfermedad de Huntington. La enfermedad de Huntington es otra enfermedad neurológica hereditaria autosómica dominante que como SCA, también es causada por una repetición de expansión de trinucleótido CAG. En SCA3/MJD y en la enfermedad de Huntington se han encontrado implicaciones anormales en los núcleos de células del cerebro. Estas implicaciones en SCA y Huntington consisten en parte de proteínas anormales (ataxinas y huntingtinas). El hallazgo de que las proteínas anormales en SCA y en la enfermedad de Huntington se acumulan en los núcleos de ciertas células, es considerado un paso importante en la comprensión del proceso degenerativo de estas enfermedades. El hecho de que este fenómeno sea comparable en estas enfermedades, sugiere que en un principio general por ahí puede estar el fondo del problema.
Finalmente, permítanme mencionar algunos temas de la investigación que hemos llevado a cabo en Groningen. Con una buena sección de genéticas y algunas familias de SCA3/MJD, tenemos una excelente oportunidad para la investigación clínica y neurológica. En una familia SCA3/MJD, hemos confirmado que la anticipación (el inicio de síntomas más temprano que en próximas generaciones), y la inestabilidad de la expansión de repetición CAG es más pronunciada en la transmisión paternal que en la maternal. Recientemente, hemos observado una relación entre la edad de inicio y la progresión del deterioro funcional, y otra relación entre la expansión de repetición CAG y varias manifestaciones clínicas como la espasticidad, y distonía (movimientos involuntarios anormales). Para el estudio, precisamos cerebros de pacientes difuntos con SCA3, donación de la que estamos muy agradecidos, tomamos parte en la colaboración internacional.
Resumiendo, 1997 han sido otro año muy bueno para la investigación de las ataxias dominantes, con dos nuevos SCAs identificados, y un progreso estimulante que continúa en el desenmarañado del actual proceso degenerativo. Y por supuesto gracias a las muchas personas con ataxia que apoyan esta investigación, y cuyo beneficio es el objetivo.