Historia y epidemiología: La enfermedad de Machado-Joseph se describió por primera vez en América del Norte entre inmigrantes Portugueses desde Azores. Muchas de las familias de Nueva Inglaterra rastrean su ascendencia en la isla de San Miguel, donde el predominio (1 de 4000) es altamente observado entre descendientes de Azores de la población de Massachusetts. Una enfermedad similar fue descrita por Rosenberg, y compañeros, en California entre los descendientes de Anton Joseph, de la isla de Flores. El predominio de la enfermedad es más alto en Flores que en otras partes del mundo. En la enfermedad Machado-Joseph se ha apreciado un crecimiento constante. Está presente entre las ataxias hereditarias en Japón, y se han descrito familias con MJD en Brasil, India, China, Israel. La MJD incluso se ha encontrado entre los nativos aborígenes de Australia. La mutación genética probablemente se originó en el continente, en Portugal, y se concentró en Azores en los siglos XV y XVI. Creemos que se diseminó a lo largo de las rutas Portuguesas de comercio que llegaron a Nueva Inglaterra en el siglo XIX por el negocio ballenero.
Presentación clínica: La enfermedad de Machado-Joseph es un desorden genético que se hereda de forma dominante y con una amplia gama de expresiones clínicas. En términos generales, todos los pacientes con MJD tienen un padre afectado. Cada uno de sus hermanos e hijos tiene un 50 por ciento de probabilidades de desarrollar el desorden. La media de edad de inicio de los síntomas de la enfermedad es de 35 años en las familias de Nueva Inglaterra, no obstante, la gama (10 de 64) incluye a pacientes con inicio en la séptima década. Parece existir una relación entre la presentación clínica, la edad de inicio, y la proporción de progresión. La incoordinación progresiva (ataxia) es la manifestación más consistente. El equilibrio se deteriora, y tropezar es pronto un rasgo típico. Otros rasgos asociados incluyen habla dificultosa (disartria) y movimientos oculares anormales. En algunos de los pacientes afectados el párpado de retractación produce características llamativas de expresión. Algunos experimentan doble visión. Hay mucha variabilidad entre los caracteres de la enfermedad. Algunos pacientes tienen mucha rigidez muscular, tiesura, y posturas anormales (distonía). Se dicen de tales individuos que tienen MJD de tipo I. Ellos normalmente experimentan los primeros síntomas antes de la edad de 25 años. Para otros, la enfermedad comienza más tarde en la vida y está asociada con atrofia muscular y pérdida sensorial en las piernas, con reflejos deprimidos. Esto es conocido como MJD de tipo III. En las fases tardías de la enfermedad, muchos pacientes afectados experimentan pérdida de peso y perturbación del sueño. Se ha observado una preservación completa de las facultades intelectuales en todos los pacientes.
Patología: La enfermedad Machado-Joseph es clasificada como una de las degeneraciones espinocerebelares. El estudio de la autopsia cuidadosa hecha en más de veinte pacientes involucra al sistema nervioso central. El hallazgo principal es pérdida celular en el tronco del cerebro y en los tractos espinales que comunican con el cerebelo. Las células cerebelares corticales parecen normales, pero la entrada y la salida de las conexiones está comprometida, produciendo ataxia y deteriorando el equilibrio. La corteza cerebral es normal, pero alguna pérdida celular se halla en la substancia "nigra" que puede causar Parkinson como rigidez. Los nervios periféricos son anormales en algunos de los pacientes de iniciación tardía con atrofia muscular y pérdida sensorial.
Genética: En 1994, se identificó en el cromosoma 14q32.1 la mutación responsable de la MJD. Un expansión CAG repite en el código de ADN que se identifica en la parte afectada del cromosoma 14. Los pacientes con MJD tienen 68 y 79 repeticiones en este sitio, comparado con 13 y 36 repeticiones en una copia normal del cromosoma 14. Existe una correlación inversa entre la cantidad de repeticiones y la edad de inicio. Los pacientes con más repeticiones tienden a tener una enfermedad más severa con un inicio más temprano, aunque los números no son predictorios del curso de la enfermedad en un paciente individual. Conocer la mutación responsable para la MJD es un avance estimulante, con nuevas visiones sobre el mecanismo de actuación de la enfermedad, el tratamiento puede ser venidero. Con los métodos ahora disponibles, es posible examinar el ADN de una muestra de sangre para determinar si un paciente lleva la mutación de la MJD. En 1993 se informó del hallazgo en varias familias Europeas de otra ataxia hereditaria dominante sin conexión clara con Portugal o con Azores. El estudio de encadenamiento sitúa el lugar para una SCA-a en el cromosoma 14, en la misma área donde se ha trazado la MJD. Los estudios genéticos en los dos casos sugieren que la mutación sea la misma para la SCA-3 que para la MJD. La SCA-3 y la MJD pueden estar con la misma frecuencia entre las ataxias hereditarias mundiales. Por tanto se requieren estudios extensos para definir si ambas enfermedades puede remontarse a un solo fundador, o si hay varias mutaciones independientes.
MJD, enfermedad de Machado-Joseph, (también llamada SCA3) es otra forma de ataxia hereditaria autosómica dominante. El nombre "Machado-Joseph" combina los nombres o apellidos de las primeras dos familias descritas con esta enfermedad (en 1972). Ambas familias tenían sus orígenes en las islas Portuguesas de Azores. Primeramente, se pensó que MJD era una enfermedad poco frecuente, sólo encontrada en ciertos grupos étnicos aislados. Pero ahora la investigación del gen ha mostrado que de hecho MJD es aún más corriente que SCA1. El gen responsable para MJD fue identificado por un equipo de investigadores de Japón en 1993. Como SCA1, la prueba genética puede diagnosticar ahora con precisión la presencia o la ausencia de la mutación del gen causante de MJD.
Los síntomas de MJD pueden ser más amplios que los de SCA1. Como en SCA1, la enfermedad normalmente comienza hacia la media vida de adulto y los progresos se extienden durante varios años (un promedio de 15 según en un estudio, algunos pacientes sobreviven durante casi 30 años después del inicio de los síntomas). Se ha visto algún inicio en la adolescencia, o, por el contrario, tan tarde como a la edad de 70 años. Como en todas las formas de ataxia, normalmente el primer síntoma es el deterioro del equilibrio, seguido después por incoordinación en las manos, y dificultades en el habla. Algunos individuos notan visión doble. Para el médico, la limitación de movimientos de los ojos (movimientos oculares anormalmente lentos) o un "observar fijamente" la apariencia de los ojos puede ser una pista de que la enfermedad se tata de MJD.
A medida que avanza MJD, es corriente la aparición de otros síntomas neurológicos adicionales, como la espasticidad, rigidez, pérdida de tono y fuerza muscular, y lentitud de movimientos. Aunque no hay ningún tratamiento subyacente para la enfermedad, puede mejorarse con medicaciones encaminadas a algunos síntomas, como la fatiga, depresión, perturbaciones del sueño, dolor, o el temblor que desarrollan algunos afectados. Por esta razón, si se padece MJD, es importante informar al médico sobre cualquier molestia.
Definición:
La enfermedad Machado-Joseph, o SCA3, es un desorden espinocereberal degenerativo progresivo caracterizado por una
disfunción cereberal, indicios piramidales, y oftalmoplegía.
Epidemiología:
*- Incidencia: Más de 1000 casos reportados. Islas Azores (incidencia 1/3.900) o de origen Azórico (1/6.000)
*- Edad de comienzo: 3° a 4° década.
*- Tipo: Hereditaria autosómica dominante.
*- Cromosoma #: 14q32.1
*- Gen: SCA3
*- Proteína: SCA3/MJD1
Patogénesis:
*- La enfermedad Machado-Joseph (MJD), o SCA3, pertenece a una familia de enfermedades de expansión de desordenes
dónde la mutación genética involucra una repetición trinucleótida inestable (CAG).
*- En estas familias de desordenes de repetición de trinucleótidos CAG, el número de repeticiones tiende a incrementarse a
medida que se suceden las generaciones: esto se llama "anticipación genética".
*- En la enfermedad Machado-Joseph fue identificada una parte inestable del gen fue identificada en una región codificante
caracterizada por numerosas repeticiones en secuencias trinucleótidas simples que contienen las bases Cytosina, Adenina,
Guanina (CAG). (Kawaguchi y compañeros, Nature Genetics 8:221 [1994]).
*- En personas sanas hay entre de 13 a 26 repeticiones CAG, pero en afectados por MJD puede haber hasta de 68 a 79
repeticiones CAG.
*- Hay una fuerte correlación inversa entre la longitud de la repetición CAG y la edad de comienzo de la enfermedad.
*- La función del gen que causa la MJD es desconocida.
Manifestaciones neurológicas:
*- Ataxia cereberal (siempre comienza con un modo de andar vacilante).
*- Signos cereberales.
*- Distonia.
*- Contracciones faciales de los músculos periorbital y perioral (cara) y músculos linguales (lengua).
*- Oftalmolplegia externa progresiva (PEO) afectando inicialmente hacia la mirada fija hacia arriba, después
horizontalmente, y finalmente la mirada hacia abajo.
*- Signos piramidales y extrapiramidales.
*- Parálisis de nervio perisférico.
*- Amiotrofia.
*- Inteligencia normal.
*- Ojos saltones e inyectados una vez avanzada la degeneración.
*- Riesgo de padecer infecciones pulmonares.
*- Cierta probabilidad de padecer diabetes miellitus.
*- Hiperuricemia.
Diagnóstico:
Identificación de las secuencias amplificadas CAG en el gen MJD en individuos afectados.
Estudios de reflejo:
CT/MRI
Serum:
Hiperglicemia y niveles elevados de ácido úrico.
Apoyo:
*- En la actualidad no hay tratamiento global para el desorden. Los tratamientos han de se sintomatológicos.
*- Asesoramiento genético.
http://www.geneclinics.org/profiles/sca3/details.html
(Inglés).http://www.ataxiamjd.org/
(Inglés).http://webhome.idirect.com/~albri/dmjht.html
(Portugués).